Acanthosis nigricans

Auch als Keratosis nigricans bezeichnet. Der Begriff Pseudoacanthosis nigricans wird für gutartige Fälle im Zusammenhang mit Fettleibigkeit verwendet.

Acanthosis nigricans (AN) ist eine Hauterkrankung, die durch samtige, hyperpigmentierte Verdickungen der Epidermis gekennzeichnet ist, insbesondere in Körperfalten (intertriginöse Zonen). Sie ist oft eher ein Hautsymptom einer Grunderkrankung als eine primäre Hauterkrankung. Häufige Begleiterscheinungen sind Insulinresistenz (z. B. Fettleibigkeit, Diabetes) und seltener innere Malignome (paraneoplastische AN).

Die Prävalenz von AN hat weltweit parallel zur Adipositas- und Diabetes-Epidemie zugenommen. Sie tritt am häufigsten bei Personen mit Adipositas oder metabolischem Syndrom auf. Die gemeldete Prävalenz schwankt stark (z. B. <1 % in einigen kaukasischen Populationen bis zu >10–20 % in Populationen mit hohen Adipositasraten). AN kann in jedem Alter auftreten, auch bei Kindern mit Adipositas. Sie betrifft Männer und Frauen gleichermassen. Es werden ethnische Unterschiede beobachtet: AN tritt häufiger bei Menschen afrikanischer, hispanischer oder indianischer Abstammung auf als bei Menschen europäischer Abstammung, was wahrscheinlich auf unterschiedliche Insulinresistenzraten zurückzuführen ist. Die meisten Fälle sind gutartig und mit metabolischen Risikofaktoren verbunden. Bösartige AN ist selten; sie tritt typischerweise bei Erwachsenen mittleren Alters bis hin zu älteren Erwachsenen auf und kann der Diagnose einer inneren Krebserkrankung vorausgehen. Wichtig ist, dass AN als klinischer Marker für Insulinresistenz anerkannt ist und mit einem höheren Risiko für Typ-2-Diabetes und metabolisches Syndrom in Verbindung gebracht wird.

Die AN wird in erster Linie nach ihrer Ursache klassifiziert. Die Hauptkategorien sind: benigne AN und maligne AN. Zu den benignen Formen gehören: Adipositas-assoziierte AN (auch als Pseudoacanthosis nigricans bezeichnet), die bei weitem häufigste Form, die mit Insulinresistenz in Verbindung steht; syndromale AN (tritt als Teil von erblichen oder endokrinen Syndromen auf, wie z. B. das HAIR-AN-Syndrom bei PCOS oder anderen seltenen genetischen Syndromen); familiäre AN (eine seltene vererbte Form, die bereits in der Kindheit auftritt), medikamenteninduzierte AN (verursacht durch Medikamente wie hochdosiertes Niacin, Insulin, Kortikosteroide usw.) und lokalisierte Varianten wie akrale AN (an Händen/Füssen) oder unilaterale AN. Im Gegensatz dazu bezieht sich die maligne AN (auch paraneoplastische AN genannt) auf eine AN, die durch eine zugrunde liegende Malignität (meistens ein Adenokarzinom, insbesondere des Magens) verursacht wird. Klinisch gesehen sehen gutartige und bösartige AN ähnlich aus, sodass die Klassifizierung von der Identifizierung der zugrunde liegenden Erkrankung abhängt.

AN entsteht durch die Stimulierung des epidermalen Wachstums durch verschiedene Faktoren. Bei Adipositas-assoziierter AN ist die chronische Hyperinsulinämie von entscheidender Bedeutung: Überschüssiges Insulin bindet an Wachstumsfaktorrezeptoren auf Keratinozyten (wie IGF-1-Rezeptoren) und löst so eine Proliferation und Verdickung der Haut aus. Andere Stoffwechselhormone (z. B. erhöhte Leptinspiegel bei Adipositas) können ebenfalls dazu beitragen. Genetische Veranlagungen (wie FGFR3-Genmutationen in familiären Fällen) können zu einem ähnlichen übermässigen Wachstum von Hautzellen führen. Bei maligner AN sondert ein Tumor (häufig ein internes Adenokarzinom) Wachstumsfaktoren (z. B. TGF-α) ab, die die Epidermis und die dermalen Papillen zur Vermehrung anregen und so eine plötzliche und ausgedehnte AN verursachen. Insgesamt ist der gemeinsame Weg eine verstärkte Signalübertragung für das Wachstum von Keratinozyten und Hyperkeratose. In der Regel liegt keine signifikante Entzündung vor, sondern lediglich ein übermässiges Wachstum der Hautzellen. Wenn die zugrundeliegende Ursache beseitigt oder behandelt wird (Gewichtsverlust, Normalisierung des Insulinspiegels oder Krebstherapie), verbessern sich die AN-Läsionen oft oder heilen ab, was den pathogenen Zusammenhang mit systemischen Faktoren bestätigt.

AN tritt als dunkelbraune bis graubraune Hautflecken mit samtiger, rauer Textur auf. Die betroffenen Bereiche weisen eine verdickte Haut und ausgeprägte Hautlinien auf. Die Läsionen treten typischerweise symmetrisch in den Beugen (Hautfalten) auf. Zu den häufigen Stellen gehören der Nacken, die Achselhöhlen, die Leisten und die Unterseite der Brüste. Die betroffene Haut kann sich samtig oder leicht warzenartig anfühlen. AN entwickelt sich in der Regel allmählich und ist asymptomatisch, obwohl ein leichter Juckreiz oder Geruch in den Hautfalten auftreten kann. Gutartige AN in Verbindung mit Insulinresistenz zeigt sich oft zuerst am Hals oder in den Achselhöhlen, insbesondere bei Jugendlichen mit Adipositas. Die Patienten stellen möglicherweise fest, dass die Haut „schmutzig“ oder dunkler aussieht. Maligne AN neigt dazu, schneller aufzutreten und sich weiter auszubreiten; sie betrifft häufig ungewöhnliche Stellen wie den Mund (Mundschleimhaut) und die Handflächen (Dreifingerballen) und kann stark jucken. Häufig werden kleine Hautanhängsel in den Bereichen der AN gefunden (insbesondere bei Fällen, die mit Fettleibigkeit einhergehen). Das Vorhandensein einer ausgedehnten oder atypisch gelegenen AN bei einem ansonsten gesunden Erwachsenen sollte Anlass zur Sorge geben, dass eine bösartige Erkrankung zugrunde liegt.

Die Diagnose von AN wird klinisch durch die Erkennung der charakteristischen Hautbefunde gestellt. Eine Hautbiopsie ist in der Regel nicht erforderlich, bestätigt aber die typische Histologie, falls sie durchgeführt wird. Sobald AN identifiziert ist, konzentriert sich die Bewertung auf die zugrunde liegende Ursache. Bei allen Patienten mit neu aufgetretener AN sollte eine Untersuchung auf Insulinresistenz oder Diabetes (durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Tests wie Nüchternblutzucker oder HbA1c) sowie auf andere Merkmale des metabolischen Syndroms erfolgen. Bei Kindern und Jugendlichen mit AN und Adipositas empfehlen die aktuellen Leitlinien ein Screening auf Typ-2-Diabetes. Wenn der Patient nicht adipös ist oder die AN sehr plötzlich oder in grossem Umfang auftritt, ist eine Untersuchung auf eine okkulte Malignität angezeigt. Dies kann altersgerechte Krebsvorsorgeuntersuchungen (z. B. Endoskopie auf gastrointestinale Malignome, Bildgebung usw.) auf der Grundlage von Risikofaktoren und Symptomen umfassen. Auch die Medikamentenanamnese wird überprüft, um alle Medikamente zu identifizieren, die eine AN auslösen könnten. In der Praxis sind keine formellen Diagnosekriterien für AN erforderlich; die wichtigsten Schritte sind die klinische Erkennung und dann eine angemessene systemische Untersuchung. Der Burke-Score (zur Einstufung des Schweregrads der AN) existiert für Forschungszwecke, aber die Diagnose ist in den meisten Fällen durch eine Untersuchung einfach zu stellen.

Die AN betrifft in der Regel intertriginöse Zonen und Reibungsflächen. Am häufigsten betroffen sind der Nacken, die Achselhöhlen und die Leisten (einschliesslich der Innenseiten der Oberschenkel). Weitere häufige Stellen sind die Bereiche unter den Brüsten, der Nabelbereich und manchmal die Ellenbogen, Knie und Knöchel. Bei akralen Varianten zeigen die Hand- oder Fussrücken und die Knöchel die Veränderungen. Bei gutartiger AN sind die Läsionen in der Regel auf diese Bereiche beschränkt. Die Mundschleimhaut oder die Lippen können in gutartigen Fällen selten betroffen sein, aber eine Beteiligung der Schleimhaut ist eher charakteristisch für eine maligne AN. Eine maligne AN kann mit Handflächenballen (verdickte, runzlige Handflächen mit samtiger Textur) und einer Hyperkeratose der Fusssohlen einhergehen. Daher tritt eine AN meist in Hautfalten und gelegentlich an Streckgelenken auf; bei einer Beteiligung atypischer Stellen (wie Mund, Augen, Handflächen) sollte eine paraneoplastische Ursache in Betracht gezogen werden. Läsionen sind in der Regel symmetrisch, wenn sie auf systemische Ursachen zurückzuführen sind.

Patienten mit AN berichten oft von einer allmählichen Verdunkelung und Verdickung bestimmter Hautbereiche. In einem typischen Szenario bemerkt ein übergewichtiger oder adipöser Patient, dass sich sein Nacken oder seine Achselhöhlen über Monate oder Jahre verfärben. Da dies oft asymptomatisch ist, suchen sie möglicherweise erst dann einen Arzt auf, wenn es kosmetisch bedenklich wird oder von einem medizinischen Fachpersonal darauf hingewiesen wird. Manchmal glauben Patienten oder Eltern, dass der Bereich „verschmutzt“ ist, und versuchen erfolglos, ihn zu waschen. Zu den wichtigsten historischen Punkten gehören Gewichtszunahme oder Anzeichen von Stoffwechselproblemen (wie Durst oder häufiges Wasserlassen bei sich entwickelndem Diabetes) und eine relevante Familienanamnese von Diabetes oder PCOS. Wenn AN bei einem älteren, nicht adipösen Erwachsenen auftritt und schnell fortschreitet, kann die Anamnese systemische Symptome (z. B. Gewichtsverlust, Bauchschmerzen) aufdecken, die auf eine innere Malignität hindeuten, obwohl manchmal keine Krebssymptome offensichtlich sind. Bei medikamenteninduziertem AN kann die Anamnese des Patienten den Beginn von Hautveränderungen nach der Einnahme eines neuen Medikaments (z. B. hochdosiertes Niacin oder Hormone) zeigen. Das Absetzen dieses Medikaments führt oft zu einer Besserung, die auch in der Anamnese festgestellt werden kann. Insgesamt stimmt die Anamnese in der Regel mit der zugrunde liegenden Ursache überein: langsamer Beginn bei metabolischem AN, schneller Beginn bei paraneoplastischem AN und zeitliche Korrelation, wenn es sich um ein medikamentenbedingtes AN handelt.

Eine Hautbiopsie von AN zeigt Papillomatose (wellige epidermale Hyperplasie) und ausgeprägte Hyperkeratose (dickes Stratum corneum). Die Stachelzellschicht (Akanthose) kann leicht verdickt sein. Die klinisch sichtbare Pigmentierung ist auf einen Melaninanstieg in basalen Keratinozyten zurückzuführen, die Anzahl der Melanozyten ist jedoch normal (es handelt sich nicht um eine melanozytäre Proliferation). Bemerkenswert ist, dass in der Dermis nur eine minimale bis gar keine Entzündung vorliegt. Die dermalen Papillen sind oft vergrössert und ragen nach oben, wodurch ein Muster aus Erhebungen und Vertiefungen entsteht, das der Oberflächenpapillomatose entspricht. Diese histologischen Merkmale sind nicht spezifisch für die Ursache – gutartige und bösartige AN sehen unter dem Mikroskop gleich aus. Daher kann eine Biopsie die Diagnose von AN bestätigen, aber nicht unterscheiden, ob sie mit einer bösartigen oder gutartigen Erkrankung in Verbindung steht. Die wichtigsten histologischen Merkmale (Hyperkeratose, Papillomatose und leichte Akanthose mit Hyperpigmentierung der Basalschicht) stimmen mit der klinischen Verdickung und samtigen Textur der Läsionen überein.

Komplikationen allein durch die Läsionen selten sind. Die Plaques entarten nicht. Zu den möglichen geringfügigen Problemen gehören Reizungen oder Intertrigo (Bakterien- oder Pilzinfektion) in stark betroffenen Beugen aufgrund von Reibung und Schweiss. Ausserdem können Patienten wegen des kosmetischen Erscheinungsbildes verunsichert sein. Das Hauptanliegen bei AN ist, was sie bedeutet: Sie deutet oft auf eine zugrunde liegende Stoffwechselstörung oder Malignität hin. Die „Komplikationen“ sind daher im Wesentlichen die der assoziierten Erkrankung. So kann beispielsweise eine unbehandelte Insulinresistenz, die durch AN angezeigt wird, im Laufe der Zeit zu Typ-2-Diabetes und dessen Komplikationen führen. Bei bösartigem AN kann der damit verbundene Krebs lebensbedrohlich sein. Daher sollte AN, auch wenn die Hautläsionen nur Unbehagen oder kosmetische Bedenken verursachen, zu Interventionen führen, um die Komplikationen der zugrunde liegenden Erkrankung (wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch Diabetes) zu verhindern. Psychosoziale Auswirkungen (Scham oder geringes Selbstwertgefühl aufgrund des Aussehens der Haut) können ebenfalls als Komplikation angesehen werden, die sich auf die Lebensqualität auswirkt.

Die Hautveränderungen bei AN können chronisch sein, sind jedoch in unterschiedlichem Masse reversibel, wenn die zugrunde liegende Ursache behandelt wird. Bei gutartiger AN in Verbindung mit Adipositas und Insulinresistenz können eine erhebliche Gewichtsabnahme und eine Stoffwechselkontrolle über Monate bis Jahre hinweg zu einer teilweisen oder vollständigen Rückbildung der Läsionen führen. Wenn das Stoffwechselproblem bestehen bleibt, neigt die AN dazu, zu persistieren (oder sogar fortzuschreiten), bleibt aber ein gutartiger Befund. Die hereditäre AN stabilisiert sich oft nach der Adoleszenz und kann sich spontan verbessern. Die medikamenteninduzierte AN klingt in der Regel innerhalb von Monaten nach Absetzen des auslösenden Medikaments ab. Entscheidend ist, dass die Prognose der malignen AN vom Verlauf der zugrunde liegenden Krebserkrankung abhängt. Die maligne AN deutet oft auf eine fortgeschrittene Malignität hin; die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt etwa 2 Jahre, was die schlechte Prognose des Krebses widerspiegelt. Wenn der Tumor erfolgreich behandelt wird, können sich die AN-Läsionen deutlich zurückbilden oder verschwinden. Umgekehrt können sich die Hautbefunde verschlechtern, wenn der Krebs fortschreitet. Insgesamt ist die Prognose für gutartige AN in Bezug auf die Lebenserwartung ausgezeichnet (da die Haut selbst harmlos ist), aber sie dient als Marker für Erkrankungen, die behandelt werden müssen, um eine gesunde Prognose zu gewährleisten (z. B. die Vorbeugung von Diabetes). Bei bösartigen AN ist die Prognose aufgrund des damit verbundenen Neoplasmas im Allgemeinen verhalten.

Die Vorbeugung von AN bedeutet im Wesentlichen, die zugrunde liegenden Risikofaktoren zu verhindern oder zu kontrollieren. Die wirksamste Massnahme besteht darin, durch eine ausgewogene Ernährung und regelmässige Bewegung ein gesundes Gewicht und eine normale Insulinsensitivität aufrechtzuerhalten, wodurch das Risiko einer durch Fettleibigkeit bedingten AN verringert wird. Bei Risikopersonen (z. B. mit familiärer Diabetes-Vorgeschichte) können frühzeitige Lebensstilinterventionen eine Insulinresistenz und ihre Hauterscheinungen verhindern. Durch regelmässige Vorsorgeuntersuchungen und die Behandlung von Prädiabetes oder des metabolischen Syndroms (einschliesslich der Behandlung von Erkrankungen wie PCOS oder Hypothyreose) kann AN vorgebeugt oder frühzeitig erkannt werden. So empfehlen beispielsweise pädiatrische Leitlinien, übergewichtige Jugendliche auf Anzeichen wie AN zu untersuchen und umgehend einzugreifen. Ein weiterer präventiver Ansatz besteht darin, Medikamente, die AN verursachen, nach Möglichkeit zu vermeiden oder zu ersetzen (z. B. alternative lipidsenkende Therapien anstelle von hochdosiertem Niacin, wenn AN zum Problem wird). Es gibt keine garantierte Möglichkeit, paraneoplastische AN zu verhindern, ausser allgemeine Krebspräventionsstrategien und Wachsamkeit: Die Früherkennung von bösartigen Tumoren durch regelmässige Gesundheitsuntersuchungen könnte die Entwicklung ausgedehnter paraneoplastischer Syndrome verhindern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Aufrechterhaltung eines gesunden Stoffwechsels der Schlüssel zur Vorbeugung der meisten Fälle von AN ist. Wenn AN auftritt, ermöglicht eine frühzeitige Erkennung eine sofortige Behandlung der Grunderkrankung, wodurch ein weiteres Fortschreiten der Hautveränderungen verhindert und die Gesamtergebnisse verbessert werden können.

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